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Mar 07, 2024

Enquête sur le SNP pathogène de la PKCι dans le VHC

Scientific Reports volume 13, Numéro d'article : 12504 (2023) Citer cet article 167 Accès 1 Détails Altmetric Metrics Le carcinome hépatocellulaire est l'une des principales causes de décès liés au cancer en raison de son

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 12504 (2023) Citer cet article

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Le carcinome hépatocellulaire est l'une des principales causes de décès liés au cancer en raison de sa complexité de diagnostic, de sa chimiorésistance et de sa nature agressive. L'identification du polymorphisme pathogène d'un seul nucléotide (SNP) dans la protéine kinase C iota (PKCι) peut être un biomarqueur potentiel dans le pronostic et le traitement du CHC. Cette étude a examiné l'association entre un SNP dans PRKCI et le risque de carcinome hépatocellulaire (CHC) de la population pakistanaise. Les échantillons obtenus ont d’abord été évalués pour les mesures d’ALT et la quantification de la charge virale par transcriptase inverse-PCR. Le PKCι nsSNP rs1199520604 a été évalué informatiquement par plusieurs outils bioinformatiques consensuels pour prédire ses effets délétères potentiels. Son association avec le CHC médié par le virus de l'hépatite C (VHC) a ensuite été étudiée par ARMS-PCR (Amplification Refractory Mutation System Polymerase Chain Reaction). L'analyse SNP de rs1199520604 a été réalisée dans 100 cas et 100 contrôles. Le génotype T homozygote du variant rs1199520604 est un allèle de facteur de risque pour le CHC induit par le VHC (rapport de cotes : 4,13, risque relatif : 2,01, valeur P < 0,0001). Le génotype hétérozygote est déterminé pour protéger les patients atteints du VHC du développement du CHC (P < 0,001). L'étude a mis en évidence l'association de la variante rs1199520604 avec le CHC induit par le VHC dans les populations pakistanaises. Cette variante, après une validation plus approfondie grâce à une enquête à haut débit sur une cohorte plus large, a le potentiel d'être traduite au niveau clinique.

Parmi les décès liés au cancer, le cancer du foie est la deuxième cause de décès dans le monde. Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le type de cancer du foie le plus fréquent, en particulier dans les pays en développement1, en raison de sa complexité de diagnostic, de sa chimiorésistance et de son caractère agressif. Il commence dans les hépatocytes et représente 75 à 85 % de tous les cas de cancer du foie. Ses taux d'occurrence varient de 5,1 pour 100 000 années-personnes en Europe à 17,7 pour 100 000 en Asie de l'Est2. Le Pakistan à lui seul a enregistré 4 354 nouveaux cas et 4 365 décès dus au cancer du foie en 2020. Ces taux disparates entre les régions mettent en évidence les différences dans l’apparition de facteurs de risque3. Outre d’autres facteurs de risque, l’un des principaux facteurs associés au développement du CHC est le virus de l’hépatite C (VHC)4.

Le polymorphisme mononucléotidique (SNP) est une variation génétique courante chez les individus. Les SNP sont apparus comme marqueurs génétiques de maladies, et de nombreux marqueurs SNP sont disponibles dans les bases de données publiques. Des études antérieures ont montré l’importance de définir les mutations comme délétères ou non délétères et leur association avec certaines maladies. Il a été rapporté que les SNP des gènes GRIK1, MICA, HLA-DQA/DQB et KIF1B sont associés au risque de HCC5. Les protéines de la famille PKC ont été associées positivement au CHC dans plusieurs études6,7,8. Cependant, ces études indiquaient généralement son implication dans le processus cancérigène au niveau fonctionnel. Aucune association génétique, telle que la présence de SNP dans le gène codant pour la PKCι (PRKCI) et la susceptibilité et la progression du CHC, n'a encore été rapportée.

La PKCι est une sérine/thréonine kinase lipid-dépendante. Il participe à plusieurs voies de signalisation qui régulent la survie cellulaire9,10,11, la différenciation10, la polarité12 et la dynamique des microtubules dans la voie de sécrétion précoce13. PKCι appartient à la famille PKC conservée au cours de l’évolution. Il contient 596 acides aminés et sa masse moléculaire est de 68 262 Da. L'activité de la PKCι est régulée par les seconds messagers lipidiques (céramide, phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate et acide phosphatidique), la kinase dépendante du phosphoinositide (PDK1), la phosphorylation de la tyrosine et les interactions protéine-protéine spécifiques. Comparée à d'autres isozymes de la PKC, la PRKCI est plus conservée d'un point de vue évolutif. L'homologie globale de la séquence d'acides aminés de PKCι et PKCζ est de 72 %, tandis que les domaines kinases sont identiques à 86 %. La PKCι présente moins d'homologie avec les autres isoformes de la PKC ; par exemple, même dans le domaine catalytique hautement conservé, il n’est identique qu’à 53 % aux autres protéines de la famille PKC14. Les polymorphismes de la famille des gènes PKC ont déjà été associés à la survenue de néoplasmes folliculaires thyroïdiens et de fibrosarcomes. Les SNP non synonymes de la famille PKC ont également été associés à la transformation des fibroblastes. Les associations génétiques PRKCI, telles que la présence de SNP dans le gène codant et la susceptibilité et la progression du CHC, n'ont pas encore été signalées. Compte tenu du potentiel oncogène unique du PRKCI et du manque de données concernant le rôle de ses variants dans la progression du CHC, nous avons décidé d'étudier l'association entre un variant rs1199520604 du PRKCI à haut risque et le CHC induit par le VHC dans la présente étude.