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Mar 28, 2024

Le NPM favorise l’hépatotoxine

Cell Death & Disease volume 14, Numéro d'article : 575 (2023) Citer cet article Détails des mesures La fibrose hépatique est causée par diverses lésions hépatiques chroniques et a entraîné une morbidité et une morbidité importantes.

Cell Death & Disease volume 14, Numéro d'article : 575 (2023) Citer cet article

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La fibrose hépatique est causée par diverses lésions hépatiques chroniques et a entraîné une morbidité et une mortalité importantes dans le monde, avec une tendance croissante. L'élucidation du mécanisme moléculaire de la fibrose hépatique constitue la base de l'intervention sur ce processus pathologique et du développement de médicaments. La nucléophosmine (NPM) est une protéine phosphorylée nucléolaire largement exprimée, particulièrement importante pour la prolifération, la différenciation et la survie cellulaire. Le rôle biologique du NPM dans la fibrose hépatique reste inconnu. Nous montrons ici que le NPM favorise la fibrose hépatique par plusieurs voies. Notre étude a révélé que le NPM était régulé positivement dans les tissus de la cirrhose et activé dans les cellules étoilées hépatiques (CSH). L'inhibition du NPM a réduit l'expression des marqueurs de fibrose hépatique dans les CSH et a inhibé la prolifération et la migration des CSH. Dans le modèle murin, l’inactivation du NPM dans les CSH ou l’application d’un inhibiteur spécifique du NPM peut remarquablement atténuer la fibrose hépatique. L'analyse mécanistique a montré que le NPM favorise la fibrose hépatique en inhibant l'apoptose des CSH via la voie Akt/ROS et en régulant positivement le TGF-β2 via le lncMIAT induit par l'Akt. LncMIAT a régulé positivement l'ARNm de TGF-β2 en épongant de manière compétitive miR-16-5p. En réponse à des lésions hépatiques, les hépatocytes, les cellules de Kupffer et les CSH ont régulé positivement le NPM pour augmenter la sécrétion de TGF-β2 afin d'activer les CSH de manière paracrine ou autocrine, entraînant une augmentation de la fibrose hépatique. Notre étude a démontré que le NPM régulait la fibrose induite par l'hépatotoxine par l'apoptose des CSH induite par l'Akt/ROS et via le TGF-β2 régulé à la hausse par l'Akt/lncMIAT. L'inhibition du NPM ou l'application de l'inhibiteur du NPM CIGB300 ont remarquablement atténué la fibrose hépatique. Le NPM constitue une nouvelle cible médicamenteuse potentielle pour la fibrose hépatique.

La fibrose hépatique résulte généralement de multiples lésions hépatiques et est devenue l'une des principales causes de maladies et de décès liés au foie dans le monde [1]. Un traitement efficace contre la fibrose hépatique est nécessaire de toute urgence. Cependant, le mécanisme de la fibrose n’a pas été entièrement déterminé, limitant ainsi le développement de médicaments anti-fibrose. Jusqu'à présent, aucun médicament anti-fibrose n'a été approuvé.

La fibrose hépatique implique diverses cellules telles que les cellules étoilées hépatiques (CSH), les hépatocytes, les macrophages, les cellules endothéliales et les cholangiocytes. Les CSH sont les principaux effecteurs de la fibrose [2, 3]. Les CSH sont situées dans l'espace interstitiel entre les cellules endothéliales des sinus et les cellules épithéliales hépatiques, représentant 5 à 8 % des cellules du tissu hépatique. Les CSH sont inactives dans un foie normal et sain [4]. En réponse à une lésion hépatique, les CSH au repos sont activées par des facteurs inflammatoires ou un stress oxydatif persistant dû à un microenvironnement hépatique désordonné (5, 6). Les CSH activées présentent des caractéristiques de prolifération et de migration et sont transformées en cellules de type myofibroblaste [7], sécrétant de grandes quantités de collagène et de matrice extracellulaire et provoquant une fibrose hépatique. Les CSH produisent près de 90 % de la matrice extracellulaire et contribuent largement au dépôt de collagène [8, 9].

Les facteurs qui activent les CSH comprennent le facteur de croissance dérivé des plaquettes, le facteur de croissance transformant (TGF-β), le facteur de nécrose tumorale et l'interleukine (IL) [10]. Parmi ces facteurs, le TGF-β1 est un puissant facteur fibrogène [11], principalement synthétisé par les CSH/myofibroblastes, les cellules de Kupffer, les cellules endothéliales du sinus hépatique et les hépatocytes [12]. L'expression et l'activité des trois isoformes du TGF-β sont différentes dans diverses cellules du foie [13, 14], et les données sur les isoformes β2 et β3 dans les maladies fibrotiques sont encore limitées. Le TGF-β2 et le TGF-β3 peuvent être activés par un mécanisme indépendant de l'intégrine avec un seuil inférieur à celui du TGF-β1, et l'inhibition du TGF-β2 et/ou du TGF-β3 atténue la maladie fibrotique (15, 16). Cependant, on sait peu de choses sur les mécanismes qui régulent le TGF-β2 dans les maladies fibrotiques.

La nucléophosmine (NPM), une protéine phosphorylée du nucléole, est largement exprimée dans les cellules en prolifération et est impliquée dans divers processus biologiques cellulaires (17, 18, 19). Le NPM favorise la prolifération, la différenciation et inhibe la mort cellulaire programmée (20,21,22). La plupart des études menées jusqu'à présent ont étudié la dérégulation du NPM dans les cancers, et la forte expression du NPM est associée à la progression tumorale (23, 24). Alors que la pertinence entre le NPM et la fibrose hépatique n’a pas été rapportée.