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Nov 17, 2023

Un dépistage approfondi révèle des gènes de résistance aux aminosides encore inconnus chez les agents pathogènes humains

Communications Biology volume 6, Numéro d'article : 812 (2023) Citer cet article 151 Accès 4 Détails d'Altmetric Metrics La résistance aux antibiotiques est une menace croissante pour la santé humaine, causée en partie par

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 812 (2023) Citer cet article

151 Accès

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La résistance aux antibiotiques constitue une menace croissante pour la santé humaine, causée en partie par l’accumulation de gènes de résistance aux antibiotiques (ARG) par des agents pathogènes par transfert horizontal de gènes. Les nouveaux ARG ne sont généralement pas reconnus tant qu’ils n’ont pas été largement diffusés, ce qui limite notre capacité à réduire leur propagation. Dans cette étude, nous utilisons le criblage informatique à grande échelle des génomes bactériens pour identifier les ARG mobiles jusqu’alors inconnus chez les agents pathogènes. Sur environ 1 million de génomes, nous prévoyons 1 071 815 gènes codant pour 34 053 enzymes modificatrices d’aminosides (AME) uniques. Ceux-ci se regroupent en 7 612 familles (<70 % d’identité des acides aminés), dont 88 ont été décrites précédemment. Cinquante nouvelles familles AME sont associées à des éléments génétiques mobiles et à des hôtes pathogènes. Parmi ceux-ci, 24 des 28 AME testés expérimentalement confèrent une résistance aux aminoglycosides chez Escherichia coli, dont 17 offrent une résistance supérieure aux points d'arrêt cliniques. Cette étude élargit considérablement la gamme de déterminants de résistance aux aminosides cliniquement pertinents et démontre que les méthodes informatiques permettent la découverte précoce d’ARG potentiellement émergents.

La résistance aux antibiotiques continue de se propager parmi les agents pathogènes, menaçant de réduire irrévocablement l’utilité des antibiotiques dans le traitement et la prévention des infections bactériennes1. La résistance survient généralement lorsque les micro-organismes acquièrent des gènes mobiles de résistance aux antibiotiques (ARG) par transfert horizontal de gènes2. Ce processus est généralement facilité par des éléments génétiques mobiles (MGE), tels que des plasmides conjugatifs et des séquences d'insertion, qui peuvent permettre aux ARG de se diffuser rapidement entre les cellules bactériennes des communautés sous des pressions de sélection suffisantes3,4. Les agents pathogènes deviennent constamment plus résistants grâce à l’accumulation de nouveaux ARG, souvent plus efficaces5,6. Cependant, le manque de connaissances sur les processus évolutifs à l’origine de ce transfert de gènes en cours rend difficile la mise en œuvre de mesures préventives efficaces.

Les aminoglycosides constituent une classe importante d'antibiotiques pour laquelle la résistance clinique augmente7,8. Ces composés ont une longue histoire d'utilisation clinique, principalement comme traitement des infections par des bactéries Gram-négatives (par exemple Enterobacteriaceae), mais également comme traitement de deuxième intention contre des agents pathogènes Gram-positifs spécifiques (par exemple Mycobacterium tuberculosis multirésistant)9, dix. La résistance aux aminosides est associée à plusieurs mécanismes, l’inactivation des médicaments par les enzymes modifiant les aminosides (AME) étant la plus courante en milieu clinique11,12. Parmi les mécanismes AME, les plus abondants sont les aminosides acétyltransférases (AAC) et les aminosides phosphotransférases (APH)13,14. Les AAC agissent en acétylant les aminoglycosides en position 1 (AAC(1)), 2' (AAC(2')), 3 (AAC(3)) ou 6' (AAC(6')). La majorité de ces enzymes appartiennent à la grande famille de protéines N-acétyltransférase (GNAT) liées au GCN515,16, à l'exception de la plupart des enzymes AAC(3)17 et, potentiellement, des enzymes AAC(1) pour lesquelles aucune séquence n'a été rendue publique13. Les APH, quant à eux, utilisent la phosphorylation en position 2'' (APH(2'')), 4 (APH(4)), 3' (APH(3')), 3'' (APH(3' ')), 6 (APH(6)), 7'' (APH(7'')), ou 9 (APH(9)) pour inactiver les aminoglycosides. Les origines des APH ne sont pas claires, mais on a émis l'hypothèse qu'elles partagent une histoire évolutive avec les macrolides phosphotransférases Mph et les protéines kinases eucaryotes (par exemple, la protéine kinase dépendante de l'AMPc, l'AMPc) en raison de leur similarité structurelle18,19. Parmi les AME, les AAC présentent la plus grande diversité connue, avec 86 séquences génétiques présentes dans ResFinder20, contre 39 séquences génétiques d’APH signalées à ce jour. Cependant, la diversité totale de ces enzymes reste inconnue.

On sait que les communautés bactériennes présentes chez les humains, les animaux et les environnements externes maintiennent une grande diversité d’ARG. Cela inclut les gènes codant pour les AME et constitue un réservoir à partir duquel les gènes peuvent être recrutés dans les agents pathogènes21,22,23,24. Les origines récentes de la plupart des ARG sont encore inconnues, ce qui suggère qu'elles ont probablement été mobilisées à partir d'espèces qui ne sont pas encore bien représentées dans les référentiels de séquences actuels25. Par conséquent, les nouveaux ARG émergents sont souvent identifiés après leur généralisation chez les agents pathogènes et constituent ainsi un problème clinique important. Par exemple, la bêta-lactamase NDM-1 a été initialement découverte dans une infection à Klebsiella pneumoniae contractée en Inde en 200826, mais déjà en 2009, le gène était fréquemment rencontré dans des cliniques en Inde, au Pakistan, au Bangladesh et au Royaume-Uni27. Cette émergence rapide suggère que NDM-1 était généralement transporté par des agents pathogènes avant sa découverte. De même, le déterminant de résistance à la colistine codé par le plasmide MCR-1, qui a été observé pour la première fois dans des isolats commensaux et cliniques de Chine en 2015, était présent dans au moins 16 pays sur deux continents au moment de sa découverte28,29. L’incapacité d’arrêter les gènes de résistance émergents entraîne non seulement une augmentation de la morbidité et de la mortalité des patients, mais également une augmentation des coûts de santé30. En effet, les coûts résultant d’une seule épidémie de bactérie porteuse du NDM dans un service d’hôpital ont été estimés à environ 1 million de dollars américains31. Pour protéger l’efficacité des antibiotiques existants et futurs, les ARG émergents devraient idéalement être identifiés à un stade précoce. Cela permettrait des diagnostics spécifiques à un gène et faciliterait la mise en œuvre de contre-mesures, telles que le contrôle et la surveillance ciblés des infections, afin de limiter leur propagation.