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Apr 23, 2024

CSF1R régule la schizophrénie

BMC Medicine volume 21, Numéro d'article : 286 (2023) Citer cet article 30 accès 1 Détails d'Altmetric Metrics Les microglies sont connues pour réguler le stress et l'anxiété chez les humains et les modèles animaux.

BMC Medicine volume 21, Numéro d'article : 286 (2023) Citer cet article

30 accès

1 Altmétrique

Détails des métriques

Les microglies sont connues pour réguler le stress et l’anxiété chez les humains et les modèles animaux. Le stress psychosocial est le facteur de risque le plus courant de développement de la schizophrénie. Cependant, la manière dont les microglies et les macrophages cérébraux contribuent à la schizophrénie n’est pas bien établie. Nous avons émis l'hypothèse que les molécules effectrices exprimées dans les microglies/macrophages étaient impliquées dans la schizophrénie via la régulation de la susceptibilité au stress.

Nous avons recruté une cohorte de patients atteints de premier épisode de schizophrénie (FES) (n = 51) et de témoins sains (HC) appariés selon l'âge et le sexe (n = 46) avec une perception du stress évaluée. Nous avons effectué un séquençage de l'ARN sanguin (RNA-seq) et une imagerie par résonance magnétique cérébrale, et mesuré le niveau plasmatique du récepteur du facteur 1 de stimulation des colonies (CSF1R). De plus, nous avons étudié un modèle murin de stress chronique imprévisible (CUS) associé à un inhibiteur du CSF1R (CSF1Ri) (n = 9 ~ 10/groupe) sur les comportements anxieux et la biologie microgliale.

Les patients FES présentaient des scores plus élevés sur l'échelle de stress perçu (PSS, p < 0,05), des taux sanguins plus faibles d'ARNm de CSF1R (FDR = 0,003) et de protéines (p < 0,05), et des volumes plus petits du gyrus frontal supérieur et du gyrus parahippocampique (tous deux FDR < 0,05). 0,05) que les HC. Dans le séquençage de l'ARN sanguin, les gènes sanguins exprimés différentiellement associés au CSF1R étaient liés au développement du cerveau. Il est important de noter que CSF1R a facilité une association négative du gyrus frontal supérieur avec le PSS (p < 0,01) chez les patients HC mais pas chez les patients FES. Dans le modèle murin CUS + CSF1Ri, de la même manière que CUS, CSF1Ri a augmenté l'anxiété (p < 0,001 dans les deux cas). Les gènes de l'angiogenèse cérébrale et l'intensité des vaisseaux sanguins CD31+ ont été atténués après le traitement par CUS-CSF1Ri. De plus, CSF1Ri a diminué préférentiellement les microglies/macrophages juxta-vasculaires et a induit des changements morphologiques des microglies/macrophages (tous p < 0,05).

Le CSF1R microglial/macrophagique régule le stress associé à la schizophrénie et l'angiogenèse cérébrale.

Rapports d'examen par les pairs

La schizophrénie est un trouble neurodéveloppemental complexe généralement causé par des agressions environnementales sur des individus génétiquement prédisposés [1], qui peut être récapitulé dans des modèles animaux [2]. Il a été démontré que les facteurs de stress psychosociaux déclenchent ou exacerbent les symptômes de la schizophrénie [3, 4], et une réponse accrue au stress précède généralement l'apparition de la psychose chez les patients schizophrènes [5, 6] et les rongeurs [7].

Des dystrophies des structures corticales et limbiques associées sont fréquemment observées chez les patients schizophrènes [8,9,10] et chez les modèles animaux de stress psychosocial chronique [11]. Les substrats neurobiologiques sous-jacents aux modifications cérébrales induites par le stress peuvent inclure à la fois des projections neuronales altérées à travers différentes structures cérébrales [12] et une neuroinflammation locale accrue médiée par les microglies/astrocytes [13, 14].

Les gliales sont d'importants régulateurs de la connectivité structurelle et fonctionnelle du cerveau. En outre, les macrophages associés à la limite/à la barrière constituent également une sentinelle cellulaire importante dans le cerveau adulte normal (15). Leur suractivation peut améliorer l'élagage synaptique, prévenir l'angiogenèse et la neurogenèse et induire une perte neuronale et myélinique (16, 17, 18). Néanmoins, les cellules immunitaires, en particulier les microglies, sont également bénéfiques pour l'homéostasie cérébrale avec des fonctions neuro-protectrices et peuvent contribuer à l'adaptation au stress, comme l'ont démontré d'autres et nous-mêmes chez la souris (19, 20).

Le récepteur du facteur 1 de stimulation des colonies (CSF1R) est un récepteur tyrosine kinase crucial pour le développement et les fonctions des cellules myéloïdes, notamment les microglies et les monocytes (21). Les sujets humains porteurs d'une mutation avec perte de fonction CSF1R et les souris Csf1r−/− présentent une durée de vie raccourcie, une perte de microglies et de macrophages et des anomalies neurodéveloppementales (22, 23). Alors que l'inhibition génétique ou pharmacologique du CSF1R (CSF1Ri) n'a produit aucun changement comportemental notable chez les animaux adultes [24], une étude récente a démontré que l'haplo-déficit en Csf1r était anxiogène pour les souris [25]. L'ablation microgliale induite par le CSF1Ri a amélioré l'apprentissage de la peur et la mémoire (26, 27), tandis que le repeuplement microglial a corrigé les comportements répétitifs et les déficits sociaux (28, 29). De plus, CSF1 a amélioré le comportement de type dépressif chez la souris après un stress chronique imprévisible (CUS) (30). Une diminution du CSF1R dans les cerveaux post-mortem de patients atteints de schizophrénie chronique a été rapportée [31,32,33]. Cependant, le rôle exact du CSF1R dans la schizophrénie en association avec le stress psychosocial reste flou.